Do Đại Việt thường bị Chiêm Thành xâm lấn, Duệ Tông ra sức xây dựng quân đội hòng muốn dùng binh lực áp chế Chiêm Thành mãi mãi, nhưng không ngờ đó lại là mầm họa không chỉ với bản thân ông, mà còn khiến triều đại nhà Trần tiến gần đến bờ diệt vong.

Tháng 8 năm 1374, Duệ Tông cho dân đinh xung vào quân ngũ: hạng nhất xung vào Lan Đô, rồi đến hạng nhì, hạng ba. Người thấp bé nhưng mạnh khỏe cũng được xung lên hạng trên. Trước đây, quân Túc vệ có quân Tứ Thiên, Tứ Thánh, Tứ Thần, sau đặt thêm các quân Uy Tiệp, Bảo Tiệp, Long Dực, Thần Dực, Ý Yên, Thiên Trường, Bắc Giang, Điện Hậu, Long Tiệp, thích 3 chữ đen vào trán. Các quân Thị vệ, Tạc Ngạch, Hoa Ngạch, Tả Ban, Hữu Ban, Thanh Hóa, Nghệ An, Hóa Châu, Thuận Châu, Lâm Bình đều đặt quân hiệu. Có đại đội trưởng, đại đội phó làm tướng hiệu.

Năm 1376, chúa Chiêm là Chế Bồng Nga lại mang quân xâm lấn. Duệ Tông sai Đỗ Tử Bình đi đánh. Chế Bồng Nga sợ hãi, xin dâng 10 mâm vàng tạ tội. Tử Bình giấu vàng đi, lại tâu về triều rằng chúa Chiêm kiêu ngạo không thần phục. Duệ Tông càng quyết định thân chinh đi đánh, mặc cho mọi lời khuyên ngăn của các đại thần[5].

Tháng 12 năm 1376, Duệ Tông Hoàng đế cầm 12 vạn quân đánh Chiêm Thành. Ông sai Lê Quý Ly đốc vận lương thảo đến cửa biển Di Luân (tức Quảng Bình) rồi dừng quân 1 tháng để luyện sĩ tốt.

Tháng giêng năm 1377, quân Trần tiến vào cửa Thi Nại (Quy Nhơn), đánh lấy đồn Thạch Kiều rồi tiến tới kinh thành Đồ Bàn nước Chiêm. Chế Bồng Nga lập đồn giữ ngoài thành, rồi cho người trá hàng nói rằng Chế Bồng Nga đã bỏ thành trốn. Ngày 24, Duệ Tông muốn tiến quân ngay, đại tướng Đỗ Lễ can ngăn mãi nhưng ông không nghe, nói với quân sĩ rằng: "Ta mình mặc giáp, tay cầm gươm, dãi gió dầm mưa, lội sông, trèo núi, vào sâu trong đất giặc, không một người nào dám chống lại đó là trời giúp. Huống chi nay vua giặc nghe tiếng bỏ trốn, không có lòng đánh lại. Cổ nhân nói "Dụng binh quý ở nhanh chóng". Nay lại dùng dằng không tiến nhanh, thế là trời cho mà không lấy, để nó lại có mưu khác, thì hối không kịp?"

Và ông thúc quân tiến vào thành. Quân Chiêm 4 phía phục binh đổ ra đánh, quân Đại Việt thua to, mười phần chết đến 7, 8 phần[7]. Duệ Tông bị hãm trong trận, cùng các tướng Đỗ Lễ, Nguyễn Nạp Hòa, Hành khiển Phạm Huyền Linh đều tử trận[5]. Năm đó ông 41 tuổi.

Đỗ Tử Bình trước đã vu cáo chúa Chiêm, lúc đó lĩnh hậu quân không tới cứu ứng cho Duệ Tông. Lê Quý Ly cũng sợ hãi bỏ chạy. Thượng hoàng Nghệ Tông sai lấy xe cũi nhốt Tử Bình. Khi cũi giải Tử Bình trở về trên thuyền qua Thiên Trường, dân chúng tranh nhau lấy ngói, gạch ném vào thuyền mà chửi[8]. Tuy nhiên khi về kinh, Quý Ly không hề bị Thượng hoàng Nghệ Tông trách cứ, còn Tử Bình chỉ bị đồ làm lính 1 năm, sau đó lại được cất nhắc lên chức vụ cao hơn trước.

Thượng hoàng Trần Nghệ Tông thấy ông vì việc nước mà bỏ mình, nên chiêu hồn chôn ở Hy Lăng và cho lập con trưởng của ông là Kiến Đức Đại vương Trần Hiện [陳晛] nối nghiệp nhà Trần, tức là Trần Phế Đế.

Theo Đại Việt sử ký toàn thư, Trần Phế Đế sai sứ là Đình Thâm sang cáo phó với nhà Minh, và nói rằng Duệ Tông đi tuần nơi biên giới, bị chết đuối ở biển. Người Minh từ chối không sang viếng, lấy cớ rằng: Theo Kinh Lễ, có ba điều không nên thăm là: vì phạm tội mà chết ở trong ngục (úy), hoặc vì bị đè chẹt mà chết bẹp (áp), hoặc vì ngã xuống nước mà chết đuối (nịch).

Đình Thâm tranh luận, cãi rằng: "Người Chiêm chống nghịch, quấy nhiễu nơi biên giới, vua Duệ Tông có công chống ngoại hoạn, cứu nhân dân, vậy sao không nên viếng?" Nhà Minh mới sai sứ sang điếu tang ông. Bấy giờ Minh Thái Tổ Chu Nguyên Chương muốn nhân Đại Việt có đại tang và tổn thất nhân sự, tính chuyện xâm lược. Thái sư Lý Thiện Trường nói rằng: "Thấy em chết vì việc nước, anh lại lập con của em lên ngôi; xem nhân sự [xử tốt với nhau] như thế, thì đủ biết lòng trời [hãy còn tựa nước người ta]"[5]. Do đó, Chu Nguyên Chương đành thôi ý định xâm lấn.[9]

Tuy nhiên, theo Minh thực lục, Trần Đoan (Duệ Tông) mất tháng 3 năm 1377 khi bị quân Chăm pa phản công[10], đầu năm 1378, em trai Trần Đoan là Trần Vĩ (tức Phế Đế) sai sứ là Trần Kiến Sâm (陳建琛) và Nguyễn Sĩ Ngạc (阮士諤) sang báo tang anh trai và cầu phong. Nhà Minh sai quan Trần Năng (陳能) mang lễ vật sang chia buồn.[11]